Gestire la cronicità nella LMC 

NELLA LMC IL 95% DEI PAZIENTI RIESCE A TENERE SOTTO CONTROLLO LA MALATTIA A LUNGO TERMINE CON UNA TERAPIA CHEMO-FREE. COME SI È ARRIVATI A QUESTO RISULTATO, UNO DEI PIÙ IMPORTANTI IN CAMPO EMATOLOGICO NEGLI ULTIMI 20 ANNI?

Si è arrivati a questo risultato grazie alla Ricerca Biologica che inizia con la scoperta del Cromosoma Philadelphia, il marcatore specifico della LMC, e che continua negli anni con la identificazione del Gene BCR/ABL derivato proprio dalla traslocazione del materiale genomico tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22; questo gene di fusione produce una proteina anomala che sostiene la proliferazione delle cellule mieloidi della LMC. Grazie al lavoro certosino dei Ricercatori si è quindi arrivati all'identificazione di una molecola intelligente che agisce bloccando appunto l'attività tirosichinasica della proteina anomala inibendo la proliferazione delle cellule Philadelphia + . Per darci un orizzonte temporale, il cromosoma Philadelphia + è stato individuato nel 1960, successivamente si è arrivati a identificare il gene di fusione e nel 2000 è stato messo in commercio il primo inibitore della tirosin-chinasi, denominato Imatinib, che ha completamente rivoluzionato l’approccio terapeutico e la prognosi, considerata oggi una delle migliori oggi in campo onco-ematologico. Dopo la prima molecola (Imatinib), arrivano altri Inibitori specifici delle Tirosinchinasi seconda ( Nilotinib, Dasatinib,Bosutinib) e terza generazione (Ponatinib) che hanno modificato la storia naturale di questa leucemia, che iniziava come malattia cronica ma che con i trattamenti disponibili prima del 2000 evolveva in pochi anni in fase accellerata e poi in crisi blastica, cioè in leucemia acuta. Oggi, grazie ai progressi della ricerca, i pazienti con LMC hanno un’aspettativa di vita quasi simile a quella della popolazione di controllo normale, cioè della stessa età e con le stesse comorbidità. Un grande risultato della ricerca biologica e clinica, il primo in oncoematologia.

COME SI GESTISCE L’ASSUNZIONE DI UNA TERAPIA A LUNGO TERMINE, IN PARTICOLARE IN RELAZIONE AGLI EFFETTI COLLATERALI?

Noi ematologi al momento della diagnosi abbiamo strumenti clinici e di laboratorio per definire per ogni singolo paziente lo score di rischio (basso, intermedio, alto), utilizziamo linee guida definite da esperti europei prima nel 2013 e aggiornate nel 2020, che raccomandano la tempistica del monitoraggio citogenetico-molecolare, definiscono i criteri della risposta molecolare (minore, maggiore, completa) e suggeriscono gli approcci terapeutici . Quindi oggi In base a tutti questi fattori l’ematologo pianifica il percorso terapeutico più idoneo per ogni singolo paziente e lo modula in rapporto al tipo di risposta fino al momento anche in cui può proporre dopo anni la sospensione del trattamento Per gestire la cronicità di questa patologia è fondamentale l’appropriatezza della prescrizione e il management periodico del paziente. Parliamo del monitoraggio della risposta citogenetico-molecolare, degli eventuali effetti collaterali e soprattutto della scelta nel percorso della malattia dell’inibitore in rapporto anche al profilo clinico cardio-vascolare e dell’età del soggetto. La modificazione della storia naturale della LMC ed il notevole miglioramento della qualità della vita dei pazienti con LMC, che oggi possiamo confermare hanno una vita normale di tipo lavorativo e sociale, è dovuto infatti a quattro fattori chiave:

• Ai farmaci intelligenti, che colpiscono selettivamente la popolazione Philadelphia positiva;

• Alle tecnologie molecolari (PCR) che consentono di quantizzare la risposta molecolare in modo rigoroso ed accurato la malattia durante la terapia;

• Alla expertise degli ematologi nel management dei potenziali effetti collaterali, che oggi si riescono a gestire in maniera ottimale grazie ad un rapporto di collaborazione costante con il paziente;

• All’impegno dei pazienti che devono essere aderenti alla terapia e al prezioso supporto dei caregiver.

In tutte le patologie croniche è fondamentale “l’alleanza” tra medico e paziente. L’ematologo non ha solo il compito di prescrivere il farmaco più idoneo per ogni singolo paziente e di monitorare la risposta clinica e molecolare della malattia, ma anche quello di ascoltare i pazienti, rilevare i fabbisogni, inclusi i potenziali effetti collaterali, per modulare la terapia. E’ fondamentale però che Il paziente collabori con fiducia assumendo costantemente la terapia prescritta, riferendo all’esperto il proprio vissuto e le difficoltà quotidiane della malattia. È necessario un lavoro di cooperazione costante e sincero per la gestione a lungo termine di questa leucemia

SI PUÒ ARRIVARE A PARLARE DELLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA E IN QUALI CASI?

Da alcuni anni ci sono numerose evidenze scientifiche pubblicate che dimostrano la possibiltà per molti pazienti di potere discontinuare in sicurezza il trattamento; sono stati infatti definiti rigorosi criteri di elegibilità per il programma di sospensione. Per motivi anche pratici sono state proposte vere e proprie tabelle con semaforo rosso, arancione e giallo, che permettono di identificare i soggetti per i quali è possibile la discontinuità della terapia. Ricordiamo anche che alcuni pazienti sono giovani in età fertile e che desiderano avere figli in sicurezza.

Naturalmente la scelta della sospensione deve essere condivisa tra paziente ed ematologo perchè è necessario che il paziente sia informato prima della sospensione che deve effettuare nei primi mesi/anni controlli ematologici più frequenti con tempistiche ben definite allo scopo di rilevare l'eventuale ripresa molecolare della malattia e la necessità quindi di riprendere il trattamento. Anche in questo caso la comunicazione deve essere chiara e costante con i pazienti e i caregever, è necessario evidenziare eventuali effetti collaterali anche psicologici. Ricordiamo che la sospensione va ponderata per alcuni mesi e condivisa con convinzione medico-paziente.

QUAL È LA DIFFERENZA TRA GUARIGIONE E CRONICITÀ NELLA LMC ?

La LMC è una patologia mieloproliferativa cronica responsiva al trattamento e solo in rarissimi casi, come abbiamo visto, può sviluppare resistenza ai farmaci e progredire in fase blastica/acuta. La disponibiltà dei diversi Inibitori delle Tirosinchinasi ha consentito di potere parlare già da alcuni anni nella LMC di “remissione molecolare completa” che se duratura e stabile negli anni potrebbe essere considerata una “guarigione ” cioè una riduzione eccezionale del clone leucemico. Questo traguardo è stato reso possibile grazie ai diversi Inibitori potenti ed efficaci anche in casi di sviluppo di resistenza dovuti a mutazioni di BCR/ABL e alla disponibiltà di tecnologie di laboratorio che monitorano la “profondità” della risposta molecolare ed altre metodologie che possono evidenziare in alcuni casi la comparsa di mutazioni. Ormai sono numerosi i pazienti con LMC che dopo oltre 20 anni sono in remissione continua completa e che non hanno più evidenza clinica e molecolare della malattia. Certo bisogna continuare ad effettuare anche se più distanziati i controlli ematologici, ma questi soggetti possono considerarsi potenzialmente “guariti”.

ANCHE SE I RISULTATI OTTENUTI FINORA SONO IMPORTANTISSIMI, LA RICERCA NON SI FERMA. QUALI SONO OGGI LE SFIDE SUL FRONTE LMC?

La ricerca biologica e farmacologica nella LMC deve continuare perché è necessario identificare nuove molecole attive anche sulle cellule staminali leucemiche nei casi che sviluppano una resistenza e quindi possono progredire. Infatti ci sono dei pazienti, pochi a dire il vero, che perdono la risposta citogenetico-molecolare dimostrando una resistenza agli inibitori anche di terza generazione ed esistono già nuovi farmaci in fase avanzata di sperimentazione, da utilizzare da soli o in associazione a quelli già esistenti, proprio per recuperare la quota dei pazienti che non rispondono alle terapie già standardizzate.

La Ricerca in ematologia è in continua evoluzione sia dal punto di vista tecnologico che farmacologico. L’obiettivo come sempre è garantire al maggiore numero di pazienti con LMC una ottima risposta molecolare persistente per molti anni e una buona qualità della vita.