Leucemia mieloide cronica (LMC)

Infatti, una parte del cromosoma 9 e del cromosoma 22 “traslocano” invertendo la loro posizione [t(9;22)]. La traslocazione porta alla formazione di una proteina alterata (BCR/ABL) la cui attività dà origine a un incremento della proliferazione e della crescita delle cellule midollari, responsabile dell’insorgenza della malattia.

Nella stragrande maggioranza dei casi la LMC si presenta infatti in una fase cronica, tipicamente asintomatica o quasi. Più raramente può presentarsi in fasi più avanzate: la fase accelerata, che si distingue per la progressiva perdita della capacità di maturazione delle cellule midollari, o in una fase acuta o di crisi blastica, che presenta il tipico blocco maturativo delle leucemie acute e in cui proliferano senza controllo le cellule più immature (i “blasti”, appunto). Se non adeguatamente trattata o nei rarissimi casi resistenti alle terapie attuali, una malattia all’esordio in fase cronica può evolvere poi in fase accelerata e/o blastica.

Ogni anno la LMC colpisce 1-2 persone ogni 100.000, con un’età mediana alla diagnosi di 60-65 anni e con una lieve prevalenza di uomini.

Uno degli agenti per cui si è accertata una responsabilità dell’insorgere della malattia sono le radiazioni ionizzanti. Per altri elementi, come il benzene, esistono indicazioni in tal senso. Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, non vi sono cause identificabili.

La quasi totalità delle diagnosi è effettuata durante la fase cronica, spesso in modo assolutamente casuale, durante i normali controlli del sangue quando si riscontra un numero di globuli bianchi elevato, spesso accompagnato da un altro numero di piastrine. Altre volte il parametro fuori norma riguarda solo il numero di piastrine (>450.000/mm3), rendendo più complicatala diagnosi.

Nelle prime fasi i sintomi clinici possono essere completamente assenti o lievi e solitamente includono: febbricola, astenia, perdita di peso e sudorazioni notturne. In quasi la metà dei casi è possibile riscontrare una splenomegalia (ingrossamento della milza), che può essere anche molto marcato.

La conferma della diagnosi avviene attraverso l’analisi al microscopio dello striscio di sangue e, soprattutto, con la caratterizzazione citogenetica della traslocazione cromosomica 9-22, che può essere effettuata anche da sangue periferico. Per confermare la fase di malattia è comunque necessaria una valutazione morfologica dell’aspirato midollare ed eventualmente della biopsia ossea.

La prognosi della LMC è oggi eccellente, con – per le fasi croniche della malattia – una speranza di vita quasi sovrapponibile alla popolazione generale.

Alcuni fattori come il numero di piastrine, la percentuale di basofili e di blasti nel sangue periferico, la grandezza della milza e l’età possono influire sulla riposta alla terapia, che resta comunque ottima nella maggioranza dei casi in fase cronica. Alla diagnosi, oltre al cromosoma Ph+, è possibile che si rilevino altri difetti cromosomi aggiuntivi, alcuni dei quali posso essere associati a una risposta meno brillante ai trattamenti.

I rari casi con esordio in fase accelerata, e soprattutto blastica, hanno un andamento meno favorevole.

La terapia della LMC è stata completamente rivoluzionata dall’avvento degli inibitori delle tirosin-chinasi, che hanno inaugurato l’era delle terapie mirate. Il capostipite di questi inibitori è stato l’imatinib, ancora oggi molto utilizzato poiché ha dimostrato un ottimo profilo di sicurezza e di tossicità.

Nei casi in cui non si ottenga una risposta al primo trattamento, o che insorgano resistenze al farmaco, i medici hanno oggi a disposizione le successive generazioni di inibitori (seconda generazione: dasatinib, nilotinib e bosutinib; terza generazione: ponatinib), che sono più potenti e molto efficaci. Dasatinib e nilotinib, possono oggi anche essere utilizzati in prima linea di trattamento al posto di imatinib. La scelta del trattamento di prima linea è quindi complessa, e tiene conto sia delle caratteristiche di malattia sia delle patologie concomitanti e dell’età del paziente. Infatti, questi farmaci hanno profili di efficacia e di tossicità differenti.

Il primo obiettivo del trattamento è ottenere una risposta ematologica completa, che consiste nella normalizzazione dell’emocromo e la risoluzione dell’eventuale ingrossamento della milza. Questa viene ottenuta nella maggioranza dei casi entro un mese, un mese e mezzo di terapia. È poi stata dimostrata l’importanza di ottenere anche una risposta citogenetica completa, che si dimostra con la scomparsa del cromosoma Philadelphia all’esame citogenetico. Infine, è sempre più importante l’ottenimento della risposta molecolare, che permette di quantificare livelli di malattia minima residua anche molto piccoli.

Il monitoraggio della risposta avviene quindi soprattutto con valutazioni dei valori del sangue e della biologia molecolare su sangue periferico. Nelle prime fasi di malattia, o in caso di risposta non soddisfacente, può essere necessaria anche la valutazione dell’aspirato midollare.

In caso dell’ottenimento di una risposta molecolare profonda e persistente, è oggi possibile in alcuni casi, dopo almeno 4-5 anni di terapia ma spesso molti di più, interrompere il trattamento. In questi pazienti il monitoraggio della malattia deve essere molto più frequente. In caso di perdita della risposta molecolare, la terapia deve essere subito ripresa, consentendo di riottenere un’ottima risposta nella quasi totalità dei casi.

Molti pazienti, pur ottenendo un’ottima risposta alla terapia, non raggiungono i criteri per sospendere il trattamento; pertanto, la terapia deve essere continuata a lungo termine, minimizzando gli effetti avversi e il rischio di tossicità, con un attento monitoraggio dei fattori di rischio, soprattutto cardiovascolari.

Nei casi in cui non si ottenga una risposta soddisfacente coi farmaci disponibili, o se la malattia dovesse evolvere verso le fasi più avanzate, un’opzione terapeutica per i pazienti relativamente giovani è rappresentata dal trapianto allogenico di cellule staminali. Ma questi sono casi oggi molto poco frequenti.

La ricerca è oggi indirizzata al miglioramento delle possibilità di poter sospendere il trattamento, attraverso l’utilizzo di combinazioni di farmaci o con la scelta di trattamenti più efficaci, mai dimenticando le potenziali tossicità.

Per i pazienti resistenti ha recentemente mostrato risultati incoraggianti l’asciminib, un nuovo inibitore in grado di bloccare la proteina mutata BCR-ABL con meccanismo differente rispetto agli inibitori classici, e a cui potrebbe essere anche combinato. Questo farmaco non è ancora approvato in Italia.