Mielofibrosi idiopatica

La mielofibrosi è caratterizzata da due componenti, una cellulare e una fibrotica. La componente cellulare deriva dalla trasformazione tumorale di una cellula staminale emopoietica che cresce in maniera incontrollata e anomalia e porta all’alterazione dei normali precursori dei globuli rossi globuli bianchi e delle piastrine. La seconda componente è identificata nell’anomala produzione di fibre di collagene all’interno del midollo. La responsabilità della produzione di fibre è però a carico del “clone” (copia identica della cellula originale) tumorale che attiva segnali stimolatori in tal senso.

La malattia può essere asintomatica nella prima fase, motivo per cui viene spesso diagnosticata nel corso di normali analisi di controllo, o può dare dolori addominali e disturbi della circolazione. Quando la fase fibrotica prende il sopravvento, anche i sintomi clinici aumentano. Possono quindi apparire: febbre, perdita di peso, dolori ossei e sudorazione notturna. Con il decorso della malattia può peggiorare l’anemia, aumentare il numero dei globuli bianchi e/o ridursi quello delle piastrine, e l’ingrossamento della milza può dare concreti sintomi da ingombro, come dolore addominale e pienezza precoce dello stomaco.

La malattia ha un andamento cronico ma il rischio è superiore rispetto alle altre malattie mieloproliferative croniche.

Si distinguono infine forme di mielofibrosi primaria e una secondaria, quest’ultima rappresentante l’evoluzione di una policitemia vera o una trombocitemia essenziale.

La malattia può evolvere in crisi blastica, una condizione clinica molto simile a una leucemia acuta, o entrare in una fase accelerata, pur senza trasformazione in leucemia. Altre possibili complicazioni che incidono sul decorso della malattia sono le trombosi e infezioni.

L’incidenza della malattia è bassa (stimata in circa 0,5-1,3 casi ogni 100.000 persone) e rientra nella definizione di malattia rara.

L’età media in cui viene effettuata la diagnosi si aggira sui 60-65 anni. Solo un 10% del totale dei pazienti presenta un’età inferiore ai 55 anni.

Per la diagnosi è essenziale la biopsia osteomidollare, che consente di valutare lo stato di fibrosi del midollo, la morfologia alterata dei precursori delle cellule del sangue e definire il grado di malattia. È poi importante la ricerca delle mutazioni di JAK2, CALR e MPL, in quanto una delle tre è presente nella maggioranza dei pazienti. Sono poi necessari di alcuni criteri clinici, quali l’anemia, l’ingrossamento della milza, i globuli bianchi e la LDH (lattato deidrogenasi) elevata, la presenza di cellule immature nel sangue periferico.

Considerata la variabilità delle possibili complicazioni e del rischio di trasformazione, è fondamentale definire il rischio di ciascun paziente, basato sulle caratteristiche cliniche, genetiche e molecolari.

Fattori di rischio clinici sono l’età, l’anemia, le piastrine basse, i globuli bianchi molto alti, i sintomi sistemici, l’eccesso di cellule immature nel sangue. Sono poi importanti le anomalie citogenetiche aggiuntive e lo stato mutazionale di JAK2, CALR, MPL), in quanto l’assenza di tutte le mutazioni (triplo negativo) è un fattore che peggiora la prognosi, mentre la presenza di alcune mutazioni di CALR è associata a un andamento più favorevole. Infine, la presenza di mutazioni in altri geni come ASXL1, che vengono ricercate con metodiche di moderne di biologia molecolare, possono fornire ulteriori informazioni prognostiche e potenzialmente terapeutiche.

La modulazione della terapia deve prendere in esame lo stato di malattia e il rischio calcolato. Il rischio viene stimato tramite diversi score internazionali (fra questi l’IPSS, il DIPSS, e più recentemente score che considerano anche nuove mutazioni riscontrate in biologia molecolare) e distinguono diverse categorie di pazienti.

Nei pazienti a rischio più basso, la terapia può consistere nel solo monitoraggio, o in farmaci per correggere le anomalie dell’emocromo, come l’idrossiurea in caso di globuli bianchi elevati.

Nei pazienti a rischio-intermedio-alto è disponibile l’inibitore di JAK1-2 ruxolitinib, che ha dimostrato un’ottima capacità di ridurre l’ingrossamento della milza e di controllare i sintomi sistemici, con un miglioramento della sopravvivenza evidenziato da alcuni studi.

L’unica terapia potenzialmente guaritiva nella mielofibrosi rimane il trapianto di cellule staminali. Viste le tossicità potenzialmente severe il trattamento è riservato a pazienti relativamente giovani e con rischio di malattia intermedio-alto.

Nuovi inibitori di JAK2 sono in fase avanzata di sperimentazione, e alcuni saranno a breve disponibili per i pazienti che falliscono il ruxolitinib. Inoltre, sono in studio farmaci con meccanismi d’azione diversi potenzialmente in grado di modificare l’evoluzione della malattia.