Mieloma multiplo

La malattia è caratterizzata dalla presenza di numerose alterazioni genetiche che possono accumularsi e portare alla trasformazione dalla forma benigna, la gammopatia monoclonale, alla fase neoplastica, quella di MM. Esiste una condizione intermedia, detta di mieloma indolente o smouldering, caratterizzata dalla presenza di una quantità elevata di plasmacellule e componente monoclonale. Tale condizione non richiede ancora trattamento, ma un monitoraggio molto più stretto della gammopatia, visto il rischio più elevato di trasformazione in MM vero e proprio.IL MM è caratterizzato da lesioni ossee tipiche. Esse sono causate da uno squilibrio tra il processo di produzione dell’osso (da parte degli osteoblasti) e il processo di distruzione dello stesso (da parte degli osteoclasti), imputabile alle plasmacellule del mieloma. Il sintomo più comune della malattia è proprio rappresentato dal dolore osseo, dovuto spesso a fratture patologiche. Inoltre, il danno osseo può a volte portare a ipercalcemia. La proliferazione delle plasmacellule a livello del midollo compromette poi la normale produzione delle cellule del sangue, in particolare dei globuli rossi, causando anemia e quindi astenia e stanchezza. Altri sintomi possono essere l’insufficienza renale, dovuta di solito alla precipitazione nel rene delle proteine anomale prodotte dalle plasmacellule del mieloma. Più raramente possono manifestarsi sintomi neurologici, ad esempio a causa di cedimenti vertebrali.

Il MM rappresenta circa il 10% delle patologie ematologiche e insorge tipicamente in età avanzata, con una media alla diagnosi intorno ai 60 anni.

Nella maggior parte dei pazienti la fase di MM sintomatico è preceduta da una gammopatia monoclonale, solitamente asintomatica e quindi di difficile identificazione. Circa il 25% dei casi viene scoperto in modo casuale nel corso di analisi di routine. Il MM viene definito sintomatico, o attivo, quando è causa di un danno d’organo (osteolisi, anemia, insufficienza renale, ipercalcemia).La diagnosi viene posta sulla base di tre elementi: presenza di una componente monoclonale a livello del sangue o delle urine, presenza di plasmacellule a livello midollare e presenza di danno d’organo correlato.

Nel corso degli ultimi anni la prognosi della malattia è notevolmente migliorata grazie a nuovi farmaci e all’ottimizzazione di strategie terapeutiche, con un netto incremento delle possibilità di ottenere remissioni di malattia prolungate e lunghe sopravvivenze.Età e malattie concomitanti del paziente sono fattori prognostici perché influiscono direttamente sull’applicabilità delle opzioni terapeutiche. La presentazione della malattia – valutata attraverso parametri di laboratorio come albumina, B2-microglobulina e lattato deidrogenasi (LDH) – e le alterazioni genetiche – valutate attraverso la FISH (metodica in grado di individuare alterazioni ricorrenti dei cromosomi) – consentono di stimare il rischio individuale di ogni paziente, e le probabilità di remissione prolungata di malattia.L’analisi dell’attività metabolica residua tramite PET (tomografia a emissione di positroni) e la valutazione della malattia minima residua attraverso metodiche di immunofenotipo e biologia molecolare rivestono poi un ruolo importante nel valutare la risposta alla terapia, fattore che ha un notevole impatto sulla prognosi.

Nella fase di malattia non ancora attiva l’approccio è di tipo attendistico. Si organizza un’osservazione attenta del paziente secondo tempistiche dettate dallo stato della malattia e dalla probabilità che questa possa evolvere. I più recenti criteri diagnostici hanno equiparato il MM indolente ad alto rischio di progressione, senza chiaro danno d’organo ma con malattia molto estesa (ad esempio con plasmacellule midollari >60%) al mieloma sintomatico, che merita quindi un trattamento specifico nell’immediato.Per definire il programma terapeutico, i pazienti vengono solitamente classificati in base all’eleggibilità al trapianto autologo di cellule staminali, che dipende da età e patologie concomitanti. Il trapianto di cellule staminali autologhe è infatti la terapia d’elezione per i pazienti con età e condizioni fisiche generali ottimali. I pazienti candidabili ricevono per prima cosa una terapia di induzione allo scopo di ridurre al minimo la quantità di malattia e migliorare il più possibile il danno d’organo. La terapia di induzione include solitamente almeno tre farmaci, fra i quali sono presenti spesso un’immunomodulante, tipo talidomide, un inibitore del proteasoma come il bortezomib e il cortisone. Sono state proposte anche triplette differenti, con farmaci di nuova generazione o con chemioterapici utilizzati al posto dell’immunomodulante. Una volta ottenuta una risposta almeno parziale, i pazienti vengono sottoposti alla raccolta di cellule staminali, spesso preceduta da una chemioterapia che favorisce la mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo al sangue periferico, e quindi al trapianto autologo. Dopo il trapianto viene talvolta impiegata successivamente una terapia di consolidamento.Per i pazienti non candidabili al trapianto , i trattamenti prevedono l’utilizzo in combinazione di numerosi farmaci, che consentono oggi di ottenere buone risposte nella maggioranza dei casi.Dopo le prime fasi di terapia, si programma una terapia di mantenimento estesa nel tempo, in grado di prolungare la durata di remissione della malattia.Recentemente, il panorama di trattamento del MM è stato rivoluzionato dall’avvento degli anticorpi monoclonali, come l’anti-CD38 daratumumab, che sono stati integrati in diversi schemi di trattamento sia in prima linea sia in caso di recidiva, con notevole miglioramento delle risposte cliniche.Sono poi in studio nuovi farmaci mirati, come l’inibitore di BCL2 venetoclax, che sembra particolarmente attivo in alcuni sottotipi genetici.

Alcune forme di mieloma si presentano in forma leucemica, caratterizzata da un elevato numero di plasmacellule tumorali nel sangue periferico. Tali forme, assai rare, sono definite leucemie plasmacellulari, caratterizzate da andamento clinico aggressivo, che può richiedere un trattamento più intensivo. I nuovi farmaci sembrano avere un impatto positivo anche in queste forme.

Nuove forme di immunoterapia stanno ampliando enormemente le possibilità terapeutiche dei pazienti che non rispondono più ai trattamenti standard, anche se per ora sono disponibili solo nell’ambito di protocolli clinici. Fra questi gli anticorpi bi-specifici, che attivano il sistema immunitario contro le cellule della malattia, e le cellule CAR T, linfociti ingegnerizzati in grado di attaccare il mieloma grazie a un recettore specifico.