Le prossime sfide

Le terapie CAR-T sono estremamente costose. Per le prime terapie che hanno ricevuto l’autorizzazione al commercio da EMA, l’AIFA ha inizialmente negoziato un modello di rimborso secondo la modalità del Risk sharing conosciuto con il nome di “payment at result”. Tale modello di rimborso è stato approvato in corrispondenza dell’apertura dei registri di monitoraggio rispettivamente di Tisa-cel e Axi-cel. Secondo tale modello, il SSN è tenuto a pagare il farmaco solo se ne veniva dimostrata l’efficacia terapeutica secondo condizioni negoziali. Il pagamento veniva suddiviso in tranche, che nel caso di Tisa-cel partivano dall’infusione e seguivano a 6 e 12 mesi di distanza, mentre per quanto riguarda Axi-cel, le tranche erano fissate a 6, 9 e 12 mesi di distanza dall’infusione. Questo meccanismo di rimborso implicava che il SSN potesse remunerare completamente soltanto i pazienti che effettivamente traevano beneficio dal trattamento, in caso contrario il farmaco erogato era a carico dell’azienda farmaceutica. Il precedente meccanismo di rimborso (risalente al 2019) – a partire da dicembre 2022 per Axi-cel e da agosto 2023 per Tisa-cel – è stato semplificato a favore di uno sconto obbligatorio sul prezzo ex factory da praticarsi alle strutture del SSN (pubbliche e private accreditate). I nuovi prezzi di cessione, inferiori ai precedenti, incorporano i benefici che potevano derivare dal meccanismo di payment at result grazie alle confermate evidenze cliniche emerse dall’analisi dei dati di efficacia e sicurezza presenti nei registri di monitoraggio. Inoltre, la cessione dei lotti fuori specifica (OOS) rimane a titolo gratuito.

La sfida più importante è ottimizzare il processo produttivo al fine di ottenere la massima sicurezza delle terapie CAR-T, legate ancora ad un rischio elevato di reazioni infiammatorie violente, come la sindrome da rilascio di citochine. In tal senso, gli sforzi della ricerca sono concentrati a identificare molecole capaci di spegnere la risposta immunitaria quando non è più necessaria, i cosiddetti “freni” del sistema immunitario, che agiscono a tutti i livelli dell’organismo con molteplici e complessi meccanismi.

I ricercatori sono impegnati a potenziare e rendere più sicure queste terapie in maniera tale che con il tempo si potranno applicare ad un numero sempre maggiore di patologie, inclusi i tumori solidi. 

In Italia sono attive 11 sperimentazioni con CAR-T su neoplasie ematologiche come Mieloma Multiplo, Leucemia mieloide acuta e cronica, Linfomi.

Inoltre, sono in corso numerose sperimentazioni e studi promettenti su diversi tipi di tumore solido, condotti utilizzando cellule del sistema immunitario diverse dai linfociti T come per esempio le cellule Natural Killer (NK), il CAR-NK, le CIK (Cytokine – Induced Killer) , il CAR-CIK e i macrofagi, questi ultimi, capaci di fagocitare i nemici estranei all’organismo che, dopo essere stati ingegnerizzati, acquisirebbero la capacità di riconoscere le cellule maligne e distruggerle.

La sfida più importante che le Autorità regolatorie si trovano a dover affrontare è quella di trovare sufficienti prove sulla sicurezza di queste terapie, e capire se i percorsi di valutazione della sicurezza pensati per i farmaci classici di sintesi chimica possano essere adeguati per le CAR-T o se invece vadano studiati percorsi di valutazione ad hoc. L’esiguità della casistica di popolazione che beneficia attualmente delle CAR-T comporta una limitata disponibilità di numeri, dati e informazioni relativi proprio alla sicurezza e all’efficacia legati alla ristrettezza dei campioni studiati. Per questo motivo, l’ampliamento dell’utilizzo dei CAR-T ad un numero più ampio di pazienti permetterebbe di valutarne in maniera idonea la loro efficacia, consentendo in un prossimo futuro ad una più ampia scelta di trattamento.