Patologie trattate

Le terapie CAR-T sono la prima forma di terapia genica approvata per il trattamento della Leucemia Linfoblastica B Acuta refrattaria o in ricaduta in pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni e alcune forme aggressive di Linfoma non Hodgkin in fase avanzata. Le CAR-T rappresentano un’opzione terapeutica in quei pazienti nei quali le precedenti strategie terapeutiche standard (chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche) hanno fallito.

Attualmente le terapie CAR-T che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione Europea sono:

• Tisagenlecleucel (Tisa-cel), il cui nome commerciale è Kymriah, per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con LLA (Leucemia Linfoblastica Acuta) a cellule B e il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (autorizzata anche in Italia dall’AIFA);

• Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), il cui nome commerciale è Yescarta, indicato nel Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (autorizzata anche in Italia dall’AIFA) e con Linfoma a cellule B di alto grado (quest’ultima approvata solo dalla Commissione europea);

• Brexucabtagene autoleucel (Brexu-cel), conosciuto con il nome di Tecartus, per il Linfoma mantellare recidivante o refrattario (autorizzata anche in Italia dall’AIFA); prevista prossima rimborsabilità per la Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) dell’adulto sopra i 25 anni di età;

• Idecabtagene vicleucel, per il trattamento dei pazienti adulti con Mieloma Multiplo recidivante e refrattario (approvata dalla Commissione europea). Attualmente non rimborsata dal SSN;

• Lisocabtagene maraleucel, per il trattamento dei pazienti adulti con forme di Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), Linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL) e Linfoma follicolare di grado 3B (FL3B) recidivanti o refrattari a due o più linee terapeutiche (approvata dalla Commissione europea);

• Ciltacabtagene autoleucel, per il trattamento del Mieloma Multiplo recidivato e refrattario (approvata dalla Commissione europea). Attualmente non rimborsata dal SSN.

La LLA è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta ed aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara.Attualmente i pazienti sono trattati in prima linea con protocolli polichemioterapici intensivi, che garantiscono probabilità di guarigione superiori all’85%, Nei pazienti ad alto rischio o non rispondenti o in recidiva dopo trattamento iniziale, la 2 linea di trattamento standard è rappresentata dal trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile. Le percentuali di guarigione in questo caso sono inferiori.

I LNH rappresentano globalmente il 4-5% delle nuove diagnosi di neoplasia nella popolazione occidentale e in Italia sono la quinta forma di cancro più comune negli uomini e la sesta nelle donne. L’età mediana di insorgenza è compresa tra i 50 e 70 anni e l’incidenza tende ad incrementare con l’aumentare dell’età. Tuttavia, il LNH può presentarsi ad ogni età. In Italia si calcolano 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno.

I LNH si suddividono in diversi sottotipi a seconda delle cellule del sistema immunitario da cui derivano: nell’85% dei casi originano dai linfociti B.

Il Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il suo sottotipo, il Linfoma non Hodgkin primitivo del mediastino a cellule B (PMBCL), sono due forme di Linfomi non Hodgkin molto aggressive.

Il DLBCL è la forma più comune, rappresenta il 30% di tutti i Linfomi non Hodgkin (LNH) di nuova diagnosi. La prognosi di questi due tumori del sangue dipende dalle caratteristiche cliniche del paziente, dall’estensione della malattia al momento della diagnosi, dalle caratteristiche biologiche e genetiche delle cellule tumorali.

Le attuali terapie prevedono protocolli immunochemioterapici seguiti o meno da radioterapia. Il 60-70% dei pazienti può ottenere un controllo della malattia a lungo termine o la guarigione. Nei pazienti refrattari che non rispondono alle terapie o in recidiva, la strategia terapeutica standard prevede l’immunochemioterapia di seconda linea, o di salvataggio, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, cioè ottenute dallo stesso paziente.

Tra i Linfomi a cellule B aggressivi rientrano anche il Linfoma mantellare (MCL) e il Linfoma follicolare. Il Linfoma mantellare rappresenta il 6-7% dei LNH. Per la maggior parte dei pazienti la prognosi è generalmente sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di 3-4 anni circa. La terapia consiste nella chemioterapia in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20 e, sebbene i pazienti rispondano parzialmente alla terapia di prima linea, la ricaduta si verifica regolarmente. La strategia terapeutica di seconda linea rimane quella di salvataggio e il trapianto. Il Linfoma follicolare è un LNH con prevalenza stimata di circa 1/3.000 e l'età media alla diagnosi è 60-65 anni. Se il Linfoma è localizzato la strategia terapeutica è la radioterapia, in quello avanzato è indicata l'immunochemioterapia. Nel caso di recidive chemiosensibili, il trattamento deve essere intensificato. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è dell'80-90% e la sopravvivenza media è di 10-12 anni.

Il Mieloma Multiplo è una malattia che deriva dalla trasformazione neoplastica di una cellula della linea B linfocitaria. La malattia è caratterizzata dalla presenza di numerose alterazioni genetiche. Il MM rappresenta circa il 10% delle patologie ematologiche ed insorge tipicamente in età avanzata, con una media alla diagnosi di circa 60 anni.

Il trapianto di cellule staminali autologhe è la terapia d’elezione per i pazienti con età e condizioni fisiche generali ottimali. Per i pazienti più anziani, in cui il trapianto è sconsigliato per ragioni fisiche, i trattamenti prevedono l’utilizzo in combinazione di numerosi farmaci. A prescindere dalle prime fasi di trattamento, sia per chi ha effettuato un trapianto o meno, viene effettuata una terapia di mantenimento che riesce a contenere la malattia e lo stato di remissione della stessa.

Attraverso una sola somministrazione, le CAR-T permettono di ottenere la remissione completa anche in fasi molto avanzate della malattia. Inoltre, sulla base dei dati disponibili, le risposte ottenute sono durature, dal momento che la maggior parte dei pazienti che è riuscita a ottenere la remissione era ancora viva e libera da malattia a un anno dall’infusione di CAR-T.

Emily, la prima paziente

La prima paziente a ricevere una terapia CAR-T è stata Emily Whitehead, una bambina di 7 anni affetta da Leucemia linfoblastica acuta (LLA) nel 2012, a seguito della seconda ricaduta della malattia. Dopo la cura con CAR-T anti-CD19, è stata ottenuta la completa remissione del tumore che perdura ancora oggi.

La procedura che porta alla realizzazione delle CAR-T è costituita da un complesso procedimento in più tappe: prelievo dei linfociti del paziente, ingegnerizzazione genetica, pre-trattamento con chemioterapia del paziente, infusione e monitoraggio.

Le 5 fasi della produzione delle CAR-T:

1. Prelievo: il primo passo della produzione delle CAR-T si svolge nei Centri trasfusionali autorizzati per la raccolta dei leucociti. La raccolta è chiamata leucaferesi e consente di isolare i leucociti dal sangue dei pazienti mediante un separatore cellulare. I leucociti così ottenuti vengono inviati nei laboratori (Cell factories), altamente specializzati e certificati dalle autorità competenti per eseguire la manipolazione genetica e l’espansione delle cellule.

2. Ingegnerizzazione genetica: i linfociti del paziente vengono modificati geneticamente e attivati attraverso l’introduzione di un gene ricombinante che viene trasportato da un virus inattivato all’interno del nucleo. Questa manipolazione induce l’espressione sulla superficie dei linfociti del Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie alla quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse.

3. Preparazione del paziente: prima dell’infusione delle cellule CAR-T, il paziente è ricoverato e sottoposto ad una chemioterapia che ha lo scopo di abbattere il numero di linfociti circolanti, indurre la produzione di alcuni fattori di crescita specifici per i linfociti. In questo modo i linfociti T geneticamente modificati potranno espandersi rapidamente nell’organismo del paziente.

4. Infusione: le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente in un processo simile ad una trasfusione di sangue.

5. Monitoraggio: dopo l’infusione, i pazienti rimangono ricoverati nel Centro che ha effettuato l’infusione per alcuni giorni (o settimane) per il monitoraggio delle condizioni di salute e degli eventuali eventi avversi.